Stereoselective Crystallization as a Key Step for the Synthesis of New Epimers of Captopril Derivatives


  • Aurelio Ortiz Benemérita Universidad Autónoma de Puebla
  • Omar Arellano Benemérita Universidad Autónoma de Puebla
  • Estibaliz Sansinenea Benemérita Universidad Autónoma de Puebla
  • Sylvain Bernès Universidad Autónoma de Nuevo León



Captopril, ACE inhibitor, antihypertensive, conjugate addition of thiols


Abstract. The present work describes the synthesis of two new diastereomers of captopril derivatives. These epimers were achieved by conjugate addition of thioacetic acid and a-toluenethiol to a a,b-unsaturated system. The diastereomeric ratios obtained from this reaction were low at 0 °C and moderate at -50 °C. The importance of this synthesis, however, is that in one case, both epimers can be isolated in good yields. Their isolation was possible because of the high crystallinity showed by one epimer compared to the other one. The absolute configuration of the solid compound was established by X-ray analysis.


Resumen. El presente trabajo describe la síntesis de dos nuevos diastereómeros derivados del captopril. Estos epímeros fueron obtenidos a través de la adición conjugada del ácido tioacético y a-toluenotiol a un sistema a, b-insaturado. Las relaciones diastereoméricas para esta reacción fueron bajas a 0 °C y moderadas a -50 °C. Sin embargo, la importancia de esta síntesis radica en que, en un caso, ambos epímeros pueden ser separados en rendimientos químicos aceptables. La separación de los epímeros fue posible debido a la alta cristalinidad que presentó un epímero en comparación del otro. La configuración absoluta del epímero cristalino fue establecida por difracción de Rayos-X.



Download data is not yet available.

Author Biographies

Aurelio Ortiz, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla

Facultad de Ciencias Químicas

Omar Arellano, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla

Facultad de Ciencias Químicas

Estibaliz Sansinenea, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla

Instituto de Ciencias

Sylvain Bernès, Universidad Autónoma de Nuevo León

Facultad de Ciencias Químicas


1. a) Ondetti, M. A.; Rubin, B.; Cushman, D. W. Science, 1977, 196, 441-444. b) Cushman, D. W.; Cheung, H. S.; Sabo, E. F., Ondetti, M. A. Biochemistry, 1977, 16, 5484-5491.
2. Atkinson, A. B.; Robertson, J. I. S. Lancet, 1979, 2, 836-839.
3. a) Moss, G. P.; Gullick, D. R.; Cox, P. A.; Alexander, C.; Ingram, M. J.; Smart, J. D.; Pugh, W. J. J. Pharm. Pharmacol.2006, 58, 167-177. b) Tehrani, M. H. H.; Zarghi, A.; Jabarian, L. E. Iranian J. Pharm. Res. 2005, 1, 37-41.
4. Shimazaki, M.; Hasegawa, J.; Kan, K.; Nomura, K.; Nose, Y.; Kondo, H.; Ohashi, T.; Watanabe, K. Chem. Pharm. Bull.1982, 30, 3139-3146.
5. Bashiardes, G.; Davies, S. G. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5563-5564.
6. Nishide, K.; Ohsugi, S.-I.; Shiraki, H.; Tamakita, H.; Node M. Org. Lett., 2001, 3, 3121-3124.
7. a) Imaki, K.; Niwa, H.; Sakuyama, S.; Okada, T.; Toda, M.; Hayashi, M. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 2699-2701. b) Smith, E. M.; Swiss, G. F.; Neustadt, B. R.; Gold, E. H.; Sommer, J. A.; Brown, A. D.; Chiu, P. J. S.; Moran, R.; Sybertz, E. J.; Baum, T. J. Med.Chem. 1988, 31, 875-885. c) Curran, T. P.; Marques, K. A.; Bilimoria, S. I. Lett. Org. Chem. 2005, 2, 15-17.
8. Bueno, M. P.; Cativiela, C. A.; Mayoral, J. A.; Avenoza, A. J. Org. Chem. 1991, 56, 6551-6555.
9. a) Emori, E.; Arai, T.; Sasai, H.; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4043-4044. b) Henze, R.; Duhamel, L.; Lasne, M.-
C. Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 3363-3365. c) Wu, M.-J.; Wu, C.-C.; Tseng, T.-C.; Pridgen, L. N. J. Org. Chem. 1994, 59, 7188-7189. d) Tseng, T.-C.; Wu, M.-J. Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 1633-1640. e) Palomo, C.; Oiarbide, M.; Dias, F.; Ortiz, A.; Linden, A. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5602-5603. f) Ortiz, A.; Hernández, H.; Mendoza, G.; Quintero, L.; Bernès, S. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2243-2246. g) Abe, A. M. M.; Sauerland, S. J. K.; Koskinen, A. M. P. J. Org. Chem. 2007, 72, 5411-5413.
10. Crystal data for 5a: C12H19NO4S, M=273.34, colorless prism, 0.60 0.44 0.20 mm3, space group P21, cell parameters a = 6.3929 (5),
b = 10.1935 (11), c = 10.8505 (10) Å, b = 91.117(7)o, Z = 2, Dc = 1.284 4258 reflections were collected on a Bruker P4 diffractometer
at room temp., using Mo-Ka radiation (l = 0.71073 Å) in the range of 2q = 4-58°, of which 3761 were unique (Rint= 0.015). 166 variables refined: R1 = 0.0370 [3174 data with I > 2s(I)] and wR2 = 0.0938 [all data].11 The absolute configuration was determined by the refinement of a Flack parameter based on
1780 Friedel pairs, c=0.03(7).12 Complete data have been deposited with the CCDC, reference 658461. Structure factors and raw files are available on request from the authors.
11. Sheldrick, G. M. SHELX-97, Program for crystal structure refinement. University of Göttingen, Germany. 1997.
12. Flack, H. D: Acta Cryst., 1983, A39, 876-881.
13. Strijtveen, B.; Kellogg, R. M. J. Org. Chem. 1986, 51, 3664-3671.




Most read articles by the same author(s)